Struktur Sinar X dari Target Obat yang Fleksibel

 

LUBANG DI DINDING Suatu penghambat (struktur yang melekat dengan kontur kepadatan elektron) dari  isoform δ PI3K berperan besar pada kefleksibilitasan protein untuk menciptakan suatu lubang yang umumnya tidak berada di sana, pada ujung atas lokasi ikatan ATP dari enzim.

Struktur kristallografi sinar X pertama kali dari suatu rumpun enzim yang meliputi penyakit dari kanker dan diabetes hingga radang dan asthma mendukung adanya usaha untuk mengembangkan obat – obatan yang secara selektif mentargetkan pada anggota dari rumpun ini. Beberapa perusahaan telah lama mencoba untuk mengembangkan obat – obatan yang mentargetkan pada rumpun phosphoinositide-3-OH kinase (PI3K) namun dihalang – halangi oleh ketidak mampuan untuk mentargetkan beberapa anggota yang khusus dan selebihnya meminimalisir efek samping dari interaksi dengan beberapa anggota lainnya.
Sebuah tim yang dipimpin oleh Roger L. Williams pada Medical Research Council’s Laboratory for Molecular Biology di Cambridge, Inggris, menguraikan struktur isoform δ dari PI3K terikat dengan beberapa penghambat yang datar dan berbentuk seperti baling – baling (Nat. Chem. Biol., DOI: 10.1038/nchembio.293). Isoform ini seringkali dikaitkan dengan peradangan. Ini mempunyai topology yang serupa dengan isoforms PI3K lainnya yang strukturnya telah sudah diuraikan, tetapi ini muncul lebih fleksibel dari pada yang lainnya. Kefleksibilitasan yang dapat menyesuaikan diri merupakan kunci dalam mendesain obat – obatan yang dapat mentargetkan isoform ini secara spesific, kata Williams.
Sebagai contohnya, tim ini menemukan bahwa penghambat yang berbentuk baling – baling dari isoform δ menekan hingga kedalam lokasi yang umumnya dipenuhi oleh molekul ATP yang memberikan energi. Supaya sesuai, beberapa penghambat menciptakan suatu lubang baru pada suatu bagian enzim yang biasanya tidak terbuka. “Ini seperti jika enzim menelan penghambat berbentuk baling – baling, dimana kemudian membuat suatu lubang di atap mulut enzim tersebut,” kata Williams. Jika isoform δ tidaklah fleksibel, maka ini tidak mampu ntuk mengakomodasi penghambat itu. Belajar lebih mengenai kefleksibilitasan yang dapat menyesuaikan diri dari beberapa enzimyang sebaliknya kelihatan sama mungkin menjadi kunci untuk mendesain beberapa obat – obatan yang khusus untuk isoform tertentu, imbuh Williams.
Pekerjaan ini merupakan kontribusi “yang sangat penting ” terhadap penemuan beberapa penghambat selektif, tetapi “ini bukanlah akhir dari cerita,” kata Bernd Nürnberg, yang memelajari beberapa enzim PI3K pada Universitas Eberhard Karls, di Tübingen, Jerman. “Beberapa perusahaan telah mengerjakan pada beberapa enzim tersebut lebih dari satu dekade, dan belum ada persenyawaan yang telah dibuat hingga uji klinis fase III. Enzim – enzim tersebut ternayat lebih sulit dari dugaan kita,” tambah Nürnberg.